La facciata, tripartita, è preceduta da un'ampia scalinata, al di sopra della quale si alza il duecentesco protiro di Margaritone d'Arezzo. Si presenta strombato, ancora di stile romanico, formato da un arco a sesto pieno sorretto da quattro colonne. Quelle anteriori poggiano su leoni di marmo rosso di Verona, mentre quelle posteriori, aggiunte in seguito dal Vanvitelli, poggiano su basamento. Il leone di sinistra tiene fra le zampe un ariete, mentre quello di destra nella stessa posizione ha un serpente alato, che lo morde sulla gola. Nel sottarco sono quattro rilievi rappresentati i simboli degli Evangelisti. Il portale, attribuito a Giorgio da Como, (1228 circa), è in stile romanico-gotico e costruito in pietra bianca del Conero e marmo rosso di Verona. Presenta una profonda strombatura ed è ornato di fasci di colonne reggenti una serie di archi ogivali nel cui giro sono rilievi con immagini simboliche: busti di santi, figure di animali reali e fantastici, motivi vegetali. Al di sopra del protiro si trova un grande oculo con cornice romanico-lombarda e, ai lati, due monofore.

 

Tutt'intorno, l'edificio si presenta come una poderosa e luminosa massa in pietra bianca del Conero e (nella facciata principale) in marmo greco, movimentata dalle absidi sporgenti dai transetti e dall'alzarsi del piano della navata mediana; il tutto è incentrato sullo slancio della cupola nella crociera. Una fine decorazione ad archetti pensili di gusto lombardo profila tutte le superfici e crea bei giochi di chiaroscuri. Isolato dal corpo principale sorge il campanile di cui si hanno notizie fin dal 1314 e che sorge sulla base di una torre militare tardo-duecentesca. Si hanno notizie di un grande orologio posizionato sulla facciata rivolta verso la sottostante piazza del Senato, risalente all'XI secolo e poi rimosso. Le monofore sotto la cella campanaria furono riaperte negli anni '60 del secolo scorso, dopo essere state obliterate nel secolo XVI per ragioni statiche a seguito di un incendio provocato da una negligenza del sacrista, lavori che dovettero essere risarciti con la perdita delle porte di bronzo che da allora non fecero più mostra nel portale principale del tempio.

 

San Ciriaco vanta una delle più antiche cupole medievali d'Italia. Di forma ogivale con tamburo dodecagonale poggiante su una base quadrata decorata ad archetti, venne alzata nell'incrocio dei bracci nel XIII secolo; da alcuni viene attribuita a Margaritone d'Arezzo (1270). Rappresenta uno degli sporadici esempi nell'architettura del periodo, insieme alle venete Basilica di Sant'Antonio di Padova e Basilica di San Marco a Venezia, nelle quali si vede una cupola posta a coronamento di una chiesa, e non di un battistero. Nel XVI secolo venne realizzata la copertura in rame che ancor oggi la caratterizza nel panorama cittadino.

 

L'interno è a croce greca a tre navate. Le colonne sono romane di reimpiego e terminano su bei capitelli, alcuni dei quali bizantini. Al centro della crociera è la slanciata cupola dodecagonale costolonata, con pennacchi sorretti da figure bizantineggianti di angeli oranti. La cupola poggia su pilastri cruciformi polistili; gli archi rampanti che la collegano alle pareti esterne hanno la peculiare caratteristica di essere posti all'interno e non all'esterno della costruzione, come di consueto negli edifici gotici; probabilmente ciò è stato attuato per non alterare l'armonia della costruzione romanica, già completa nel momento della costruzione della cupola. Il braccio longitudinale termina con il coro, oggi coperto dal settecentesco altare maggiore.

 

I bracci laterali dei transetti terminano con presbiteri sopraelevati su cripte e terminanti con absidi; il braccio centrale del presbiterio ha forse perso l'abside originale durante i lavori di ampliamento attuati nel XV secolo. Le navate centrali sono coperte da pregiate volte lignee a carena di nave rovesciata, tipiche anche dell'arte veneziana; queste volte sono dipinte a motivi geometrici e risalgono al XV secolo.

 

Il transetto sinistro ospita la Cappella della Madonna, con sfarzosa edicola marmorea del 1739, opera dell'architetto Vanvitelli e ospitante la venerata immagine seicentesca della "Regina di tutti i Santi". Questa immagine venne donata da un mercante veneziano alla città come ex-voto per uno scampato naufragio al largo della città ed è stata al centro del miracolo mariano di San Ciriaco.

 

Nel duomo di San Ciriaco sono presenti due cripte, poste sotto gli altari laterali: la Cripta delle Lacrime e la Cripta dei Santi Protettori.

 

La "Cripta delle Lacrime" si trova sotto la cappella del Crocifisso, a destra rispetto all'ingresso, oggi chiusa al pubblico, conserva le tombe di alcuni dei vescovi della Diocesi di Ancona-Osimo. Fino al 1943 era la sede della prima raccolta di antichità cristiane, confluite dopo la guerra nel vicino museo. Venne devastata in seguito ai bombardamenti della seconda guerra mondiale, ed è stata ricostruita con i materiali originari. Da essa è possibile accedere alla zona archeologica del tempio di Afrodite e della basilica di San Lorenzo.

 

La "Cripta dei Santi Protettori" si trova invece sotto la cappella della Madonna Regina di tutti i Santi, a sinistra rispetto all'ingresso principale. È così detta perché contiene le spoglie dei santi patroni della città, custodite in preziose urne. Quella di San Ciriaco è in marmo imezio, quelle di San Liberio e San Marcellino, in diaspro tenero di Sicilia. In questa cripta sono conservate anche l'urna del beato Antonio Fatati e le ceneri di Santa Palazia.

 

Le urne dei Santi Protettori furono disegnate e realizzate dallo scultore Gioacchino Varlè tra il 1757 e il 1760 con una fastosa decorazione a festoni bronzei dorati.

 

La Cattedrale non presenta una grande presenza di dipinti al suo interno; la maggior parte di questi si trova nella zona absidale, eccezion fatta per il miracoloso quadro della Madonna Regina di tutti i Santi, collocato nella rispettiva cappella.

 

Sull'altare maggiore si trova collocato Il Cristo Risorto, dipinto realizzato dal bolognese Ercole Fava, in sostituzione di uno stucco, raffigurante un soggetto analogo, di Pellegrino Tibaldi. Ai lati, sopra al retrostante coro ligneo, si trovano due tele del pittore anconetano Domenico Simonetti, detto il Magatta: L'incoronazione della Vergine Assunta e L'apparizione della vera Croce a San Ciriaco vescovo tra i Santi Marcellino vescovo, Liberio Monaco, Palazia e Lorenza.

 

Alla destra dell'altare maggiore, nella cappella di San Lorenzo, è collocato Il martirio di San Lorenzo. Il dipinto è la fedele copia dell'originale dipinto da Francesco Podesti, andato perduto in seguito ai bombardamenti del 1943.

 

Nella cappella del Santissimo Sacramento, a sinistra dell'altare, è collocata la tela di Filippo Bellini Celebrazione della S. Messa per le anime del Purgatorio.

 

Sopra la porta che conduce alla sagrestia si trova invece la tavola Cinquecentesca di Luca d'Ancona, Madonna col Bambino e i santi Ciriaco e Primiano.

 

Era presente anche un dipinto di Piero della Francesca, uno Sposalizio della Vergine, sull'altare di San Giuseppe della cappella del SS. Sacramento, coperti di intonaco nel 1821.