Dal 1958 è la sede del Museo archeologico nazionale delle Marche.

 

Nel 1535 venne cacciato da Ancona il legato pontificio, l'aretino cardinale Benedetto Accolti il Giovane, che nel 1532 aveva abolito il Libero comune ponendo Ancona alle dirette dipendenze dello Stato pontificio. Nel periodo del suo dispotico governo giustiziò numerosi cittadini, anche nobili, e ne costrinse all'esilio altri, fra i quali i Ferretti.

 

Con il ritorno in città, i Ferretti colsero l'occasione per manifestare la loro importanza economica, politica e sociale con la costruzione di una nuova residenza, e al tempo stesso segnare la rinascita della potenza di Ancona. Il conte Angelo di Girolamo Ferretti così decise la costruzione di un nuovo e grandioso palazzo sull'impronta delle grandi opere di Roma, Venezia o Firenze. I disegni sembra siano stati forniti nel 1540-43 dal grande architetto Antonio da Sangallo il Giovane, già attivo ad Ancona nella costruzione della Cittadella. La costruzione dell'edificio, tuttavia, venne realizzata fra il 1560 e il 1566 ad opera di un altro grande architetto Pellegrino Tibaldi, già presente ad Ancona da prima del 1556, e a cui si deve anche l'intervento alla Loggia dei Mercanti a seguito di un incendio avvenuto durante una rappresentazione teatrale del carnevale nel 1556; il restauro di Palazzo Bosdari; la progettazione della Fontana del Calamo, e un breve periodo di direzione del cantiere della Fortezza della Cittadella nel 1560.