Il Liber Pontificalis di Anastasio Bibliotecario del IX secolo ci dà notizia che la matrona romana Vestina vissuta nel IV secolo possedeva tenimenti presso questo colle e presso Fondi, città del Lazio. Successivamente alla loro vendita innalzò in Roma una chiesa ai SS. Martiri Gervasio e Protasio (oggi San Vitale). La coincidenza che nelle due cittadine vi fosse lo stesso culto ai SS Gervasio e Protasio e che vi sia una chiesa a loro dedicata fa pensare che la matrona Vestina fu presa da entusiasmo per le meravigliose cose nello scoprimento delle Sante Reliquie di questi martiri, tanto da riuscire a coinvolgere gli abitanti di queste città nella venerazione di questi Santi. È la chiesa più vecchia, situata nel punto più alto della città diviene cattedrale dopo il 1600. Non si conoscono grandezza e forma del primo tempio pagano, mentre sono visibili i resti e le decorazioni romaniche. Nel 1530 si decise di rinnovare la tribuna e l'abside, ma i lavori ebbero inizio mezzo secolo più tardi da Niccolò di Pietro che l'alzò di qualche metro, l'allargò e l'allungò fino a congiungerla con la Torre Pubblica e costruì la gradinata in pietra serena davanti alla porta. Il Pomarancio dipinse le pareti della tribuna e la calotta del coro ma le sue pitture furono danneggiate da un fulmine (1783) che si abbatté sulla tribuna. Rimane oggi visibile solamente la gloria sull'abside. La copertura con capriata crollò nel 1667. Venne ricostruita a volta. Tra il 1693 e il 1708 vennero edificate le cappelle laterali. Nel 1738 venne eretto il campanile. Nell'abside, sopra il coro, si ammira una tavola di Pietro Perugino raffigurante La Madonna fra i santi protettori Gervasio e Protasio, che tengono in mano due orifiammi con l'antica arme cittadina e i SS Pietro e Paolo. Nelle cappelle si possono ammirare opere di allievi del Perugino come Domenico Paride Alfani e Giacomo di Guglielmo oltre alla tela d'altare realizzata da Niccolò Circignani e Salvio Savini. Tra le varie opere è presente un simulacro in legno del XVI secolo di probabile attribuzione a Giovanni Tedesco.