Definire qualsiasi vicenda costruttiva prima dell'anno 1000, in assenza di documenti storici, è impossibile. Reperti di origine romana ritrovati durante i restauri degli anni 1952-1959 rendono solo ipotizzabile la presenza nello stesso sito di un antico tempio pagano. Secondo la tradizione nel luogo in cui sorse Crema era presente fin da tempi paleocristiani una chiesetta dedicata a Santa Maria della Mosa: ciò non può essere verificato ma è assai verosimile: ci troviamo sopra un dosso in antico protetto a nord e a sud da corsi d'acqua naturali (poi chiamati roggia Crema, roggia Rino, Cresmiero o Travacone) colatori della palude del Moso che lo circondava a nord ovest. Inoltre a est il terreno scendeva verso le divagazioni del Serio. Un luogo facilmente difendibile e quindi ideale per accogliere i rifugiati dalla città di Parasso (Palazzo Pignano) in fuga dall'invasione longobarda, come probabilmente sarebbe avvenuto; se poi attorno alla chiesetta vi fosse già un villaggio o se lo abbiano fondato essi stessi non è verificabile.

 

Nell'XI secolo troviamo una grande chiesa, dalle dimensioni pressoché uguali a quella attuale: i resti sono rintracciabili sotto il pavimento dell'attuale edificio. È citata in due documenti del 1098 e del 1143 come Ecclesia Sancte Mariae e aveva tre navate con pilastri compositi terminanti sul fondo con tre absidi semicircolari. Probabilmente, come la maggior parte delle chiese del tempo, aveva una navata centrale più elevata con capriate a vista e le navate laterali con volte a crociera. Sotto la base del campanile, tuttavia, sorgono i resti di un piccolo altare con una base che sprofonda di 40 cm dal pavimento dell'antico duomo; qui si trovano tracce di un affresco con le estremità inferiori di tre figure realizzate da una mano arcaica, forse ancor più antica di questa chiesa romanica.

 

Dopo lo storico assedio del 1159-1160, gran parte del duomo romanico andò distrutto; ma fu lo stesso Barbarossa a inaugurarne la ricostruzione il 7 maggio 1185; in questa fase ci si concentrò sulla zona absidale, sull'arco trionfale e sulla nuova sacrestia. A quell'epoca il centro fortificato era sotto la giurisdizione del vescovo di Piacenza, ma nel 1212 passò sotto la diocesi di Cremona che fermò ogni forma di finanziamento e i lavori furono interrotti. Con il ritorno alla diocesi di Piacenza, nel 1284, la ricostruzione riprese. L'elevazione della nuova chiesa nella sua interezza durò 57 anni essendovi state numerose interruzioni a causa delle guerre tra guelfi e ghibellini. Tra il XII e il XIII secolo fu innalzato sull'abside meridionale il campanile, che ebbe successivamente anche la funzione di torre di vedetta sia sotto la breve signoria locale dei Benzoni sia sotto il dominio della Repubblica di Venezia.

 

Nel 1410 fu demolita l'antica chiesetta di San Giovanni: era addossata al lato settentrionale del duomo ed era sopravvissuta alla distruzione dell'antica chiesa romanica avendo anche la funzione di battistero. Con bolla di papa Pio II nel 1459 la prepositura fu spostata da Palazzo Pignano a Crema e ciò comportò l'allargamento del coro. Nel corso del XV secolo fu allestito l'altare di Sant'Ambrogio, poi intitolato e San Marco, titolazione quest'ultima significativa perché avvenuta nel 1456, solo sette anni dopo il passaggio di Crema sotto il dominio veneto. Nell'occasione fu spostato il Crocifisso miracoloso, qui collocato, sostituito da un'ancona in terracotta di Agostino de Fondutis oggi scomparsa. Un altro altare fu aggiunto per decisione del Consiglio generale nel 1456 e dedicato a San Sebastiano. Tra '400 e '500 fu scavata la cripta con conseguente elevazione del piano del presbiterio. Risale al 1520 l'allestimento dell'altare della Madonna della Misericordia, mentre nel 1522 fu rifatto l'organo (da parte di Gian Battista Facchetti) in sostituzione di uno precedente risalente al 1477.

 

Uno dei pinnacoli apicali della facciata crollò a terra nel 1578 uccidendo il sagrestano; la conseguenza fu la loro demolizione.

 

Nel 1580 papa Gregorio XIII elevò Crema a sede di diocesi e il duomo divenne cattedrale.

 

Un nuovo organo fu montato sulla controfacciata nel 1647.

 

Nel 1709 fu sfondata la cappella absidale sinistra aumentandone il volume e dotandola di cupoletta: il progetto fu di Giacomo Avanzini e la decorazione fu eseguita da Giacomo Parravicini detto il Gianolo con l'ausilio dei fratelli Grandi; infine, vi fu collocato definitivamente il Crocifisso miracoloso.

 

Tra il 1776 ed il 1780 avvenne una radicale trasformazione degli interni, analogamente a quando si fece in numerose altre chiese medievali; il gusto dell'epoca mal tollerava la semplicità dello stile gotico lombardo e l'architetto Giacomo Zaninelli (in collaborazione con l'architetto barnabita Ermenegildo Pini ed il decoratore trevigliese Orlando Bencetti) trasformò l'aspetto interno della chiesa in forme barocche. Tra gli interventi eseguiti: l'innalzamento del pavimento, la costruzione di plinti per ridurre l'altezza delle semicolonne, l'eliminazione dei capitelli in pietra, lo sfondamento del muro perimetrale destro per l'allestimento di nuovi altari e l'apertura di finestre dalla forma “a fagiolo”; finirono distrutti gli affreschi tre-quattocenteschi; s'intervenne anche sulla cappella del Crocifisso, rifatta da soli pochi decenni, che fu ridecorata.

 

Nel 1802 si operò sulla torre campanaria per riparare i danni dovuti al terremoto di Soncino; tra gli interventi si segnala la sostituzione delle 16 colonne binate collocate sul piano delle campane. Altri lavori vennero cantierizzati sul campanile negli anni 1832, 1863 (con l'installazione del parafulmine) e 1877.

 

Già alla fine del XIX secolo venne intrapresa una discussione volta a verificare la possibilità di togliere le sovrastrutture barocche; fu consultato anche l'architetto Luca Beltrami, ma non se ne fece nulla.

 

Tra il 1913 ed il 1916 sotto la direzione dell'architetto Cecilio Arpesani e dell'ingegner Emilio Gussalli vi fu un intervento sulla facciata col fine di sostituire alcune colonnette ed alcune terrecotte; inoltre, furono ripristinati i tre pinnacoli apicali. Nel 1935 fu demolita l'ala del palazzo vescovile addossata alla chiesa e costruita nel 1587.

 

Grandi lavori furono compiuti tra il 1952 ed il 1958 con l'intento di eliminare le aggiunte settecentesche: il complesso lavoro fu affidato all'architetto Amos Edallo. Il professionista, che si avvalse della collaborazione di Corrado Verga, affrontò il problema a metà tra restauro conservativo e rifacimento in stile, affrontando i ritrovamenti emergenti di volta in volta senza decisioni preventive; per esempio: si era sempre dibattuto fino all'epoca dei restauri se le absidi antiche fossero semicircolari o piane; il ritrovamento delle fondamenta fu inequivocabile e l'abside fu ricostruita piana. Furono usati mattoni antichi provenienti dallo stesso progetto oppure rifatti a mano secondo tecniche antiche dall'artigiano Emilio Jachetti di Castelleone usando terra di Ombriano, il cui impasto permetteva di ottenere mattoni vicini alla colorazione di quelli antichi. Furono eliminate le finestre “a fagiolo” e ripristinate le monofore; la volta della cripta fu abbassata e rifatta in cemento armato; il presbiterio fu ricoperto con marmo di Carrara e fu collocato un nuovo altare in marmo di Candoglia. Si intervenne anche sul pavimento ripristinando quello in cocciopesto risalente al XV o al XVI secolo (con alcune parti rifatte con lo stesso stile e tecnica).

 

L'inaugurazione ufficiale avvenne il 26 aprile 1959 alla presenza del cardinale di Milano Giovanni Battista Montini (futuro papa Paolo VI).

 

Un intervento fu approntato nel 1979 per ottemperare ai dettami conciliari; nell'occasione fu posto un nuovo altare opera di Mario Toffetti.

 

Tra il 1983 ed il 1984 fu eseguito un restauro della torre campanaria secondo un progetto degli architetti Ermentini.

 

Una visita illustre la cattedrale l'ebbe nel 1992 allorché vi fece visita papa Giovanni Paolo II.

 

Tra il 2004 ed il 2005 fu allestita una nuova cappella dietro l'antica cripta del duomo al fine di raccogliere le tombe dei vescovi qui sepolti: fu voluta da monsignor Angelo Paravisi (che non vide l'opera completata) e fu inaugurata il 2 settembre 2005.

 

Nel 2010 è stato avviato un complesso restauro conservativo concluso nel 2014.