Origini certamente molto antiche sono testimoniate dai ritrovamenti fatti nel territorio comunale. Citata in maniera ufficiosa per la prima volta nel 1004 ma crocevia per gli Etruschi, che avevano abitazioni lungo il Fersinone, le cui acque si credevano altamente rigeneranti per la circolazione. Strade importanti dell'Etruria si snodavano lungo il fiume Nestore ed anche lungo i suoi affluenti Fersinone, Caina e Genna, e nei paesi di Morcella, Cerqueto (dove furono ritrovate urne cinerarie nel 1834), San Valentino della Collina (dove furono rinvenuti oggetti in bronzo e terracotta datati 500 a.C.), Spina, San Biagio della Valle e Villanova (dove furono rinvenute delle anfore risalenti al VI secolo a.C.). Marsciano è nota per aver dato i natali a Treboniano Gallo, nato nella frazione di Monte Vibiano Vecchio, imperatore di Roma dal 251 al 253 d.C.

Alla caduta dell'Impero romano d'Occidente, nel 476 d.C., Marsciano cadde come il resto dell'Umbria sotto gli Eruli e poi nel 493 sotto gli Ostrogoti, poi comandati da Giustiniano. La cittadina faceva parte del Corridoio Bizantino (una rotta mercantile e di pellegrinaggio), che partiva dall'amerino, per arrivare nell'eugubino ed il territorio di Marsciano era una zona centrale per il passaggio dei bizantini, e nel 568, i Longobardi, che comandavano la Pianura Padana, la Toscana, Spoleto e Benevento, si vennero a contrapporre con i Bizantini nella Valnestore, poco a valle dell'abitato di Morcella. Per il Ducato Bizantino il Castello di Sant'Apollinare era di vitale importanza per sorvegliare i territori. Forse la cittadina è stata menzionata anche come accampamento nell'epoca carolingia, (750-880 d.C.), Marsciano è stata a lungo contesa tra Todi e Perugia, ma nel Duecento i Bulgarelli affiliati con i perugini salirono al comando e in maniera pacifica rimase sotto il dominio di Perugia.

Marsciano, intorno all'anno mille fu feudo del casato longobardo dei Bulgarelli. Verso la fine del 1200 venne da questi ceduta a Perugia al fine di cercarne protezione dalla vicina minacciosa Todi. In quel tempo venne così considerata la sentinella avanzata dei perugini sia a protezione contro Orvieto che Todi.

 

Nei secoli successivi, molti dei Baglioni del nobile casato perugino ricoprivano cariche di potere a Marsciano, facendo assumere alla famiglia una posizione eminente nella vita cittadina. Uno di questi, forse l'esponente più noto e controverso della famiglia, era Giampaolo Baglioni, signore di Perugia, conte di Spello e di Bettona. Cognato del noto condottiero Bartolomeo D'Alviano, che ne aveva sposato la sorella Pentasilea Baglioni, Gian Paolo a soli 18 anni, su pressioni del padre Rodolfo Baglioni, contrasse matrimonio con Ippolita dei Conti di Graffignano, di antichissima famiglia romana, che all'epoca risiedeva in quel castello dell'Alto Lazio.

 

Temibile uomo d'armi e affascinante seduttore, nel luglio del 1500 scampò al tentativo d'assassinio delle “Nozze Rosse” di Perugia, durante le quali Carlo di Oddo, detto il Barciglia, condusse una congiura di nobili per assassinare i membri della famiglia Baglioni. Nella notte tra il 14 e il 16 luglio del 1500 proprio in Perugia vi fu un fatto di sangue che destò clamore. I Baglioni vennero infatti travolti da una terribile faida di famiglia allorquando in Perugia, durante le nozze della bellissima Lavinia Colonna con Astorre Baglioni, la maggior parte di loro venne trucidata da una congiura capeggiata da alcuni parenti tra i quali il Grifonetto.

 

Gian Paolo, allora ventinovenne, raggiunto nella sua camera ove stava dormendo, si salvò grazie ad una sua guardia intervenuta subito in protezione, fuggendo per i tetti, riparandosi poi in Marsciano, ove i Baglioni erano molto amati, e ivi si riorganizzò rapidamente con uomini d'arme a lui fedeli. La sua vendetta si abbatte sul nipote Grifonetto dopo pochissimo tempo, facendolo uccidere dai suoi soldati davanti all'Ospedale della Misericordia di Perugia. Gian Paolo condurrà una vita avventurosa ed irta di pericoli, sfuggirà a tranelli tesi da personaggi dello spessore di Cesare Borgia “Il Valentino” ma il suo destino lo aspetterà a Roma, in Castel S. Angelo. I congiurati Carlo Baglioni detto il Barciglia, Girolamo degli Arcipreti, Girolamo Armanni e i figli di Vinciolo della Corgna, intimoriti dalla furia irrefrenabile del loro consanguineo, grande conoscitore dell'arte della guerra, fuggirono da Perugia.

 

Nel gennaio del 1504 il Consiglio dei Priori di Perugia, quale riconoscimento per l'aiuto dato da Marsciano ai Baglioni, conferì ai marscianesi la cittadinanza perugina, perennemente estensibile, a tutti i figli e discendenti.

 

Nell'anno 1520, Papa Leone X aveva formalmente inviato Gian Paolo Baglioni a Roma per un colloquio chiarificatore riguardante il precario ordine pubblico di Perugia ove gli omicidi erano all'ordine del giorno. Il fiuto e la conoscenza delle insidie della complessa politica di allora lo aveva reso diffidente e rifletté a lungo prima di decidersi di incontrare il pontefice. I suoi sospetti si erano rivelati fondati ed appena giunto in Roma, Leone X lo aveva fatto arrestare. Dopo alcuni giorni a seguito di un rapido processo, lo aveva fatto decapitare in un insolito orario notturno.

 

A distanza di mezzo millennio possiamo ancor oggi osservare i volti dei protagonisti della faida “Le nozze rosse”. La madre di Grifonetto Atalanta Baglioni, infatti, nel 1505 commissionerà la bellissima “Pala Baglioni” a Raffaello Sanzio (Esposta a Roma Galleria Borghese) che riprodurrà i volti dei personaggi coinvolti nella vicenda di odio, gelosia e potere. A sinistra osservando il dipinto, Gian Paolo Baglioni trattiene il Cristo sul lenzuolo, a destra l'aitante Grifonetto che lo afferra a sua volta, al centro la Madonna ha il volto di Atalanta Baglioni e Maria Maddalena ha le sembianze della bella Zenobia Baglioni.

Durante il Rinascimento la cittadina rimase pacificamente sotto al controllo di Perugia, e quindi sotto allo stato Pontificio.

 

Rimasta sempre sotto al controllo pontificio, e alleata di Perugia. Fu attaccata da Mattia dè Medici nel 1643. I borghi che subirono l'attacco furono Castiglione della Valle, San Biagio della Valle e Morcella. Nel corso del secolo (1630) fu colpita dalla peste, che decimò la popolazione. Durante Settecento ed Ottocento conobbe un'espansione significativa, infatti vennero alla luce il Palazzo comunale e il palazzo di Conti Pietromarchi, nuova famiglia emergente, che sostituì i Baglioni ed i Bulgarelli. Il reticolo stradale intorno alla cittadina venne ampliato e nel 1837 già contava 8.000 abitanti.

 

Il XX secolo è stato segnato prima dalla grande caduta economica, sociale e culturale, poi dalla grande prosperità, come per il resto dei centri abitati umbri. Nel corso della Grande Guerra persero la vita al fronte 400, tra fanti, sottoufficiali e ufficiali. Durante il fascismo Marsciano cadde in una cupa repressione e nel 1944, il 28 marzo tre coloni vennero trucidati per renitenza alla leva, i fratelli Ceci. Questo avvenimento e l'imminente conquista di Marsciano da parte degli Alleati, provocò grandi disordini tra la popolazione locale, e il 5 aprile 1945 le salme dei tre giovani fucilati furono traslate al cimitero di Mercatello, dove tuttora riposano. Questo avvenimento provocò una nuova ondata di scontri. Dopo l'armistizio di Cassibile, Marsciano fu pesantemente colpita dai bombardamenti da parte delle forze dell'Asse. Lungo il corso del Nestore furono rinvenute nel corso degli anni '70 e '80 molte Mine anti-uomo da parte dei coltivatori. Dopo la resa nazi-fascista Marsciano conobbe fino alla Crisi finanziaria del 2008 un'enorme ascesa demografica, sociale e culturale. Motori eccellenti dell'economia marscianese sono stati la trainante agricoltura e l'emergente industria, tanto che nel corso degli anni '70 nacque una Zona Industriale, tra le maggiori in Umbria (maggiore di città come Spoleto o Gubbio, più abitate della stessa Marsciano). Oggi l'economia soffre di una stagnazione economica, aggravata dal 2020 dopo la pandemia per COVID-19, che ha provocato nel territorio comunale la morte di 47 persone.