Si ipotizza che l'origine di Panicale sia antichissima anche se non ci sono fonti certe che lo testimoniano. Nel Medioevo la storia del castello di Panicale è legata a quella di Perugia, sia economicamente che militarmente: infatti Panicale è sia un importante centro per il rifornimento di cibo (pane e carne), sia un avamposto di Perugia verso ovest e la Val di Chiana. Nel XIII secolo si sottomette alla Signoria di Perugia, anche se ha avuto una discreta autonomia. Nel 1316 risale un fatto importante: è testimoniato, infatti, il primo abbozzo della compilazione di uno Statuto vergato in lingua latina dal notaio Pietro di Vannuccio Vannucci, che sarà eleborato e modificato negli anni 1356 e 1386. redatto. Successivamente, nel 1484, il suddetto documento sarà tradotto in volgare per facilitarne la comprensione ai cittadini. La città di Perugia, dal 1416 al 1424, è dominata dal capitano di ventura Braccio da Montone, il quale eserciterà il proprio potere anche su Panicale, che vedrà l'abitato al centro di una serie di Signorie, che la assoggetteranno per molti anni. Durante l'epoca rinascimentale, Panicale vive un periodo di sviluppo economico, espansione territoriale e di generale benessere, che consente la realizzazione di diverse opere d'arte da parte di artisti celebri come Il Perugino.