La chiesa fu fatta edificare dalla Compagnia del Crocifisso nel 1554. Il semplice portale cinquecentesco immette all'interno ad un'unica navata, con altari laterali in stucco settecenteschi. L'altare maggiore secentesco in legno intagliato ospita una notevole scultura lignea duecentesca che raffigura Cristo deposto dalla Croce. La chiesa è collegata con una scaletta con il sottostante Oratorio della Compagnia del Crocifisso, con affreschi realizzati dai fratelli Alessandro, Cherubino e Giovanni Alberti tra 1587 e 1588 e una interessante copia del Santo Sepolcro di Gerusalemme, realizzata in pietra arenaria nel 1629.

 

Attualmente, il complesso monumentale chiesa-oratorio di San Rocco è sede della Confraternita di Misericordia di Sansepolcro, fondata nel 1338, soppressa nel 1785 e successivamente rifondata e qui trasferita nel 1816 per iniziativa del vescovo diocesano Roberto Costaguti.