La chiesa ha un'imponente struttura romanica risalente al XII secolo anche se la facciata, a causa dei rimaneggiamenti del XVI secolo, si presenta come struttura di stile rinascimentale.

 

Nel marzo del 1940 papa Pio XII elevò la chiesa alla dignità di basilica minore.

 

La cattedrale fa parte del polo monumentale del Colle del Duomo di Viterbo.

 

La cattedrale fu eretta su una collina della città verso la fine del XII secolo, al posto di una chiesetta dedicata a San Lorenzo e risalente al VII secolo, a sua volta eretta sulle rovine di un tempio pagano dedicato ad Ercole. Già durante l'erezione della cattedrale la città si stava sviluppando verso nord, lungo le pendici della collina stessa, rendendone la frequentazione meno agevole. I vescovi locali cercarono di compensare l'inconveniente garantendo alla cattedrale speciali privilegi religiosi.

 

La città di Viterbo ed il suo circondario furono erette a diocesi da papa Celestino III nel 1192 e San Lorenzo divenne così Cattedra vescovile.

 

La Cattedrale assunse una significativa importanza nella seconda metà del XIII secolo, allorché essa ed il vicino Palazzo dei Papi divennero sede del papato.

 

Due papi furono sepolti nella Cattedrale: Papa Alessandro IV (1199 – 1261), al secolo Rinaldo di Jenne, rifugiatosi a Viterbo temendo la cattura da parte di Manfredi di Sicilia, la cui tomba è andata perduta e Papa Giovanni XXI (1210 – 1277), al secolo Pedro Julião, unico papa di origini portoghesi, che morì dopo essere rimasto vittima di un grave incidente nel Palazzo papale: la volta del suo studio gli crollò addosso, probabilmente per un difetto di costruzione. La tomba è tuttora visibile al fondo della navata sinistra. Nel maggio 2000 una speciale tomba onorifica venne collocata nella stessa cattedrale, per volere di Giovanni Paolo II.

 

La cattedrale, così come fu eretta nel XII secolo, è volta ad est sulla collina ed è collegata direttamente al Palazzo dei Papi che sovrasta la città sottostante. La facciata originale era in stile romanico (a salienti) con un bel rosone centrale, i cui resti sono visibili nel Museo del Colle del Duomo di Viterbo.

 

L'attuale facciata contrasta decisamente gli edifici circostanti, di origine e stile medievale, poiché oltre a non essere costruita in pietra come quelli, è disegnata in stile rinascimentale, per volontà del cardinale Gambara (1533 – 1587), vescovo della diocesi di Viterbo dal 1568 al 1580, che diede corso alla trasformazione della cattedrale. Dall'esterno l'unica opera originale visibile è il campanile, formato nella parte alta da strati segnati da doppie bifore e da fasce policrome orizzontali che alternano il bianco del locale travertino e l'azzurro del basalto. L'accesso ai portali avviene attraverso una breve scalinata.

 

L'interno, a tre navate separate da due ordini di colonne collegate da archi a tutto sesto e dotato di un pavimento cosmatesco, fu rimaneggiato nel secolo XVI, quando furono aperte nelle pareti laterali dieci cappelle: questo comportò la perdita degli affreschi murali dipinti sui muri, demoliti per far posto alle cappelle stesse. Nel XVII secolo venne edificata una volta a botte decorata nel 1681 da Urbano Romanelli che impedì la vista della capriata decorata attualmente visibile. Alla stessa fase edilizia è riconducibile l'allungamento della navata centrale e la costruzione dell'abside barocco (attualmente nascosto dalla ricostruzione di un moderno abside in luogo di quello romanico) visitabile, insieme alla bellissima sagrestia ed al Palazzo dei Papi, rivolgendosi presso il Museo del Colle del Duomo di Viterbo. Gran parte di queste modifiche è stata poi rimossa dopo la seconda guerra mondiale: l'esplosione di una bomba caduta nella cattedrale durante un bombardamento del 1944, infatti, produsse ingenti danni ed il successivo restauro fornì l'occasione per riportare gran parte dell'interno della chiesa al presumibile impianto romanico. Otto delle dieci cappelle vennero così murate insieme con la parte absidale.

 

Nelle due testate del transetto, sopra due cantorie in legno, si trova l'organo a canne della cattedrale, costruito nel 1964 dalla ditta organaria pescarese Zenoni e restaurato ed ampliato dalla ditta organaria fiorentina Maggiora nel 2004. A trasmissione elettrica con consolle in navata destra, lo strumento ha tre tastiere di 61 note ciascuna ed una pedaliera concavo-radiale di 32 note.

 

Nel dicembre 2019 è stato installato un organo portativo-liturgico "compatto" della ditta "F. Zanin" di Codroipo (UD) a due tastiere di 61 note e pedaliera di 30 note. Organista titolare della Cattedrale e della Cappella Musicale è il M° Ferdinando Bastianini.

 

La piazza in sé, benché dominata dalla Cattedrale e dal suo campanile, è circondata da alcuni edifici di una certa importanza storico-architettonica, incluso il vecchio ospedale della città le cui fondazioni etrusche sono chiaramente visibili al livello strada. Sul lato meridionale della piazza si erge la Dimora di Valentino della Pagnotta, edificio del XIII secolo così denominato dal nome del priore che nel 1458 lo acquistò. Una scalinata di tre gradini dà accesso ad un portico a due fornici con altrettanti archi a tutto sesto, separati da una colonna, mentre la zona del piano superiore presenta una facciata arricchita da due finestre bifore. Il palazzo fu danneggiato dai bombardamenti del 1944 ma venne ricostruito esattamente com'era in origine.

 

Il lato nord della piazza è dominato dalla Loggia del Palazzo dei Papi, allungata e ricostruita nel 1266 con l'erezione di Viterbo a sede papale. La Loggia mette in comunicazione il Palazzo dei Papi vero e proprio, in particolare la Sala del Conclave, con i fabbricati del lato est della Piazza.